◎卢力媛 本报记者 王 春
想要破解大脑的奥秘，困难重重。研究人员通过研究灵长类动物的脑部结构、开发靶向新工具，正逐步破译神经信号“摩斯密码”，构建灵长类“大脑地图”。
人脑屏状核，是一个被称为“大脑指挥中心”的区域，一直是神经科学领域最为神秘和引人关注的研究对象之一。近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（以下简称“脑智卓越中心”）、华大生命科学研究院、法国国家卫生与医学研究院干细胞与脑研究所、临港实验室、上海脑科学与类脑研究中心、腾讯生命科学实验室等机构联合在国际顶级期刊《细胞》上发表了关于猕猴屏状核的重磅研究成果，首次绘制出迄今为止最为详细和全面的非人灵长类屏状核单细胞空间转录组与全脑联接图谱，为破解意识之谜提供了关键科学依据。
研究团队通过采用最先进的单核RNA测序技术和空间转录组学方法，对227750个猕猴屏状核细胞进行深度分析，成功识别出48种转录组定义的细胞类型。
研究团队发现，猕猴屏状核被组织成4个功能性区域，每个区域都具有独特的细胞类型组成和联接偏好。这种模块化的组织结构为理解屏状核如何协调不同脑区的活动提供了重要线索。更重要的是，团队研究识别出了灵长类特有的细胞亚型，揭示了屏状核在进化过程中的重要扩展和特化。这项研究具有重要社会意义和广阔实践应用前景。脑智卓越中心研究员沈志明说，通过精确调控屏状核的活动，未来研究人员或可实现对大脑整体状态的有效调节，为抑郁症患者调节情绪状态打开新技术途径。
而要向绘制人脑介观图谱的最高目标迈进，还需要进一步开发标记技术和成像技术。
脑智卓越中心研究员刘真说，大脑就像一个庞大而精密的“工厂”，由数百种不同类型的神经细胞和胶质细胞组成，它们如同工厂里的不同“工人”，在信息处理、信号传递、支持保护等方面扮演着独特角色。只有深入研究大脑中各种细胞类型的特性和功能，才能真正理解大脑的复杂功能。
在很长一段时间里，灵长类脑科学研究因为缺乏有效的细胞特异性靶向工具，进展缓慢，就像人手里拿着一把钝斧头，想要精细雕刻却力不从心。开发一种不依赖转基因动物，又能精准靶向灵长类特定细胞类型的技术方法，成为该领域亟待突破的关键难题。
为了解决这一难题，刘真研究团队联合脑智卓越中心研究员孙怡迪团队和临港实验室青年研究员李昊团队，利用灵长类大脑单细胞RNA测序和ATAC测序数据建立了猕猴增强子预测流程，结合体功能筛选与鉴定，找到了与特定细胞类型相关的增强子。增强子是基因组中调控基因表达的“开关”，能在特定细胞类型中启动基因表达。利用这些增强子，科学家们开发了112种腺相关病毒（AAV）载体，这些载体就像“精准导弹”，能够携带荧光标记或功能蛋白，特异性地感染灵长类大脑中的特定细胞类型。例如，它们可以分别精准标记大脑皮层不同层的兴奋性神经元及抑制性神经元的不同亚型，还有胶质细胞等。
这项技术的突破让科学家们在灵长类大脑研究中实现了从“模糊观察”到“精准定位”的跨越。此研究研发的工具集首次系统填补了灵长类神经环路研究中细胞特异性标记技术的空缺，突破了传统转基因模型的依赖限制，为灵长类大脑细胞特异性研究提供了完整且强大的工具库。
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