肠道被称为人体的“第二大脑”，其内有着数万亿微生物，不仅协助消化食物，更在免疫系统塑造中扮演关键角色。这些微生物通过释放各类分子与宿主“对话”，调控免疫细胞的生长与功能。但一个核心谜题始终未解：宿主能否在如此复杂的微生物群落中选择性识别并管理特定细菌？
5月14日，在《自然》期刊发表的一项研究中，中国科学院上海营养与健康研究所钱友存研究组，联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳研究组成功破解了这一难题。自2014年萌芽的课题历经11年终获突破性进展，这项研究首次阐明，宿主蛋白如同“扫描仪读取条形码”一般，能够专门识别细菌细胞膜上的特殊脂质“标记”，触发有益的免疫反应。
研究团队采用先进的蛋白质组学技术，对比无菌小鼠与普通小鼠的肠道黏膜样本，发现一种名为APOL9的蛋白在普通小鼠肠道中显著高表达，且主要由肠上皮细胞产生。通过独创的“APOL9-seq”技术（结合流式细胞术与微生物组测序），研究团队意外发现，APOL9及其人类同源蛋白APOL2能特异性结合一类常见的肠道细菌——拟杆菌目（Bacteroidales）。
新型载脂蛋白APOL9通过结合拟杆菌Cer1P分子诱导OMVs释放并激活IFN-γ-MHC-II通路以增强肠道黏膜免疫 中国科学院上海营养与健康研究所 供图
更深入的机制研究表明，APOL9的识别能力依赖于细菌表面一种特殊的脂质分子神经酰胺-1-磷酸（Cer1P）。当通过基因编辑去除分子合成通路后，APOL9与细菌就不再结合。该研究首次证实，宿主能通过细菌特征性脂质标记，实现选择性“身份识别”。与传统抗菌蛋白不同，APOL9并不杀死目标细菌，而是诱导其释放外膜囊泡（OMVs）——这些纳米级囊泡满载细菌分子，可被宿主免疫系统捕获并用于增强免疫防御。
北京大学基础医学院副院长、教授、博士生导师姜长涛认为，该研究颠覆了传统抗菌蛋白直接杀菌的认知范式，提出宿主通过APOL蛋白选择性靶向共生菌脂质成分，将其转化为免疫激活信号的新模式。这一发现为肠道感染、炎症性肠病等疾病的治疗提供了新思路。
一种主动塑造菌群的新范式由此被揭示——宿主并非被动容忍微生物，而是可以通过主动的分子“对话”实现肠道微生态的动态平衡。该发现为开发“菌群-免疫”协同调控的下一代疗法开辟了新路径，有望让未来的微生物治疗更加精确。
这项研究也再次证明，肠道不仅是消化吸收的场所，更是宿主与微生物共同编织的精密免疫网络的核心。破译其中的分子密码，将为人类健康带来深远影响。论文通讯作者、中国科学院上海营养与健康研究所钱友存研究员表示，未来计划进一步探索人类APOL2蛋白的功能，以及如何通过调控这一通路增强肠道免疫屏障。
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